2024年6月13日，深圳大学生命与海洋科学学院苟德明教授团队在知名期刊《CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES》（影响因子8.0）发表题为“N6-methyladenosine-driven miR-143/145-KLF4 circuit orchestrates the phenotypic switch of pulmonary artery smooth muscle cells”的研究成果。

肺动脉高压（PH）是一种严重的肺血管疾病，特征为肺动脉内皮功能紊乱及平滑肌细胞（PASMCs）表型转换导致的血管重构，最终可能致使右心室衰竭和死亡。尽管该疾病的研究已取得一定进展，其确切发病机制仍不完全明了。本研究首次揭示了RNA甲基转移酶METTL3通过调控microRNA的甲基化修饰，在肺动脉高压相关的平滑肌细胞表型转换中的关键角色。

研究结果显示，METTL3在低氧环境下诱导的肺动脉高压模型中表达增强，并通过N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰调控miR-143/145的成熟。当抑制METTL3时，miR-143/145的成熟受阻，其表达下降，从而上调其靶基因KLF4和FSCN1的表达，促使PASMCs从收缩型向合成型转变。进一步研究发现，KLF4通过抑制miR-143/145的转录形成正反馈回路，持续推动PASMCs的表型转换，加剧肺血管重构和肺动脉高压的发展。

继2024年5月份团队关于RNA m⁶A修饰在PH发病机理中的研究成果之后，此项研究再次凸显了苟德明教授团队在此领域的领先地位。2024年5月份的研究论文“N6-methyladenosine modification of KLF2 may contribute to endothelial-to-mesenchymal transition in pulmonary hypertension”，报道了METTL3/KLF2通路在抑制内皮-间质转换（EndMT）的关键作用，而最新的研究揭示了m⁶A修饰通过调控miR-143/145-KLF4回路在PASMCs表型转换中的新机制，为深入理解PH的发病机制提供了新的视角，并为治疗PH开辟了潜在的新靶点。

这两篇论文共同揭示了RNA表观遗传机制在PH发病中的精细调控，强调了为肺血管系统中不同细胞类型开发靶向治疗药物的重要性。

该研究得到了国家自然科学基金项目（82270054, 82170070, 82241022）、深圳市基础研究面上项目（JCYJ20210324120206017）等课题的支持。本论文的第一作者为医学部康康副教授和孙川南硕士研究生，通讯作者为苟德明教授。

文章链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-024-05304-1

生命与海洋科学学院

2024年6月14日