2025年1月13日，深圳大学生命与海洋科学学院倪嘉缵院士课题组叶金旺和肖时锋团队在Molecular Neurodegeneration（中科院一区，影响因子15.1）杂志在线发表题为：Upregulated astrocyte HDAC7 induces Alzheimer-like tau pathologies via deacetylating transcription factor-EB and inhibiting lysosome biogenesis的研究成果，揭示组蛋白去乙酰化酶7（HDAC7）介导阿尔茨海默病的发病新机制。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是老年人群中发病率最高的神经退行性疾病，其病理学特征包括由β-淀粉样蛋白构成的老年斑块和过度磷酸化的tau蛋白所形成的神经原纤维缠结。星形胶质细胞是中枢神经系统中表达最丰富的胶质细胞类型，其免疫和吞噬功能与tau/Aβ的聚集水平、认知损伤程度密切相关。自噬-溶酶体信号损伤是AD脑内tau/Aβ等蛋白形成病理性聚集体的重要原因。然而，星形胶质细胞自噬-溶酶体信号对AD病理的调控作用和潜在分子机制尚不明确。

本研究通过分析AD患者基因数据库和AD尸检脑组织，发现HDAC7在星形胶质细胞中异常高表达。且在PS19小鼠大脑星形胶质细胞中，HDAC7的表达水平呈现年龄依赖性升高趋势。通过细胞特异性AAV靶向敲除海马区星形胶质细胞HDAC7，发现PS19小鼠星形胶质细胞中HDAC7缺失可以显著改善小鼠脑内tau聚集、认知功能障碍和突触可塑性受损。同时，以TMP195药理性抑制HDAC7，在低月龄和高月龄小鼠中，均可有效降低tau磷酸化/乙酰化、tau聚集，及学习记忆损伤和突触可塑性障碍。这提示HDAC7缺乏/抑制可以减弱PS19小鼠中tau的病理性聚集并改善认知功能。

对这些小鼠的海马组织进行检测，发现抑制HDAC7可以促进tau进入星形胶质细胞溶酶体中，并降低星形胶质细胞的激活水平。通过在原代星形胶质细胞中加入tau聚集体，也证实了敲除/抑制HDAC7可以促进星形胶质细胞对tau的吞噬和随后的溶酶体靶向降解，该效应依赖于HDAC7去乙酰化TFEB介导的溶酶体生物发生通路。结合质谱和点突变技术，新发现TFEB在K310位点被HDAC7去乙酰化。K310乙酰化信号以独立于磷酸化的模式调控TFEB入核和自噬-溶酶体生物发生基因的转录，从而介导星形胶质细胞对胞外tau的吞噬摄取和溶酶体靶向降解。最后，通过制备K310乙酰化位点特异性抗体，发现AD患者脑内ac-K310表达水平降低，而敲除/抑制HDAC7可恢复PS19小鼠星形胶质细胞中ac-K310的表达水平。

本研究结果表明，HDAC7通过去乙酰化TFEB和抑制溶酶体生物发生导致星形胶质细胞吞噬和清除功能障碍，加剧tau蛋白的聚集和认知功能损伤，而抑制HDAC7可改善相关神经退行性变，提示HDAC7-TFEB有望成为治疗AD的新靶点。

深圳大学叶金旺助理教授、仲苏月研究生和广东省人民医院万华丽为论文共同第一作者，叶金旺助理教授、肖时锋副教授和华中科技大学同济医学院王建枝教授为论文共同通讯作者。深圳大学为论文第一单位和通讯单位。本研究获国家自然科学基金委、深圳市科创委、深圳-香港脑研究所、广东省科技厅等单位资助。

论文链接：

https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-025-00796-2