在国家自然科学基金项目（批准号：W2512066、82550005）、广东省自然科学基金（2025A1515011129）、深圳市科技计划（JCYJ20220804182935001）、深港脑科学创新研究院（2023SHIBS0003）、STI2030重大项目（2021ZD0203000）等资助下，深圳大学倪嘉缵院士、都秀波副教授团队联合中国科学院长春应用化学研究所/浙江大学王晓辉研究员团队揭示了大麻二酚（CBD）通过直接靶向FRS2蛋白激活TrkB信号通路干预阿尔茨海默病（AD）的新机制。相关成果以"Mechanistic insights into cannabidiol-mediated TrkB activation via FRS2 interaction in attenuating Alzheimer’s disease pathology and cognitive impairment"为题，于2026年3月19日发表于《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）杂志上。我院2024届硕士毕业生刘剑滔、2025级直博生彭飞远为论文共同第一作者，都秀波副教授和长春应化所王晓辉研究员为论文共同通讯作者，深圳大学为第一完成单位。

AD中的神经退行性病变涉及Tau蛋白过度磷酸化、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经炎症及突触功能障碍等多重病理因素的交织作用，其治疗亟需整合能够调控多重通路的关键信号节点。大麻二酚（CBD）作为一种非精神活性植物大麻素，具有良好的神经保护潜力，但其直接分子靶点及作用机制长期不明。针对这一挑战，上述团队采用等温位移分析（iTSA）结合质谱技术筛选CBD的结合靶点，首次鉴定成纤维细胞生长因子受体底物2（FRS2）为CBD的直接靶点分子；通过荧光淬灭滴定、表面等离子体共振（SPR）和生物层干涉技术（BLI）在体外验证CBD与FRS2的微摩尔级亲和力，并利用细胞热位移分析（CETSA）在细胞水平确认该相互作用。该团队进一步整合分子动力学（MD）模拟和元动力学自由能计算，基于人源TrkB-FRS2复合物晶体结构，从原子水平揭示CBD通过"分子胶水"机制动态稳定FRS2-TrkB复合物界面，降低其解离倾向，从而以不依赖于脑源性神经营养因子（BDNF）的方式持续激活TrkB信号。在14月龄三重转基因AD（3×Tg-AD）小鼠模型中，该研究团队证实CBD通过FRS2-TrkB轴协调抑制Tau病理（经PI3K/AKT/GSK3β通路）、减轻神经炎症和Aβ负担（经JAK2/STAT3/SOCS1通路）、恢复胰岛素敏感性，并最终促进突触可塑性和认知功能恢复；而遗传学敲低FRS2则几乎完全消除CBD的神经保护效应。该研究建立了从分子靶点发现到在体功能验证的完整机制框架，为开发靶向衔接蛋白-受体界面的新一代TrkB调节剂提供了理论基础和候选策略。

CBD（大麻二酚）靶向FRS2激活TrkB信号通路，增强阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03525-3