近日，由华侨大学牵头、深圳大学等单位参与完成的方格星虫（俗称“沙蚕”）基因组及纤溶酶研究论文，在Nature子刊Nature Communications（中科院一区Top期刊）上发表（图1）。我院特聘教授石琼为共同通讯作者，助理教授卞超参与论文发表。

图1 沙蚕论文（2025, 16:3852）

主要结果

一、沙蚕纤溶酶可有效激活纤溶酶原与降解血纤维蛋白原：

图2 沙蚕纤溶酶特性及其溶栓效力测试

沙蚕（Sipunculus nudus；图2a）为海蚯蚓类无脊椎动物，其来源的纤溶酶为小型兼性纤溶酶原非依赖型溶栓酶（snFPITE）。分子量为24.925 kD（图2b-d）；在同样浓度水平，snFPITE与重组表达的组织型纤溶酶原激活物（rtPA）相比，具有更强的激活纤溶酶原与降解血纤维蛋白原活性（图2e, f）。3h内，snFPITE能完全降解血纤维蛋白原的Aα、Bβ及γ链（图2g）。

二、snFPITE能有效溶解血栓：

   在大鼠实验中，发现snFPITE同rtPA一样，能显著提高颈动脉血流量；在小鼠试验中，低至0.9mg/kg水平的snFPITE仍具有溶栓效果。与rtPA相比，snFPITE发挥溶栓效应的启动时间较短（A_t<10min），但达到50%溶栓效果的时间有所延长（T_0.5≈120min）。

三、snFPITE为可注射型溶栓剂：

   在大鼠中，静脉注射snFPITE后10min内，即可在循环系统中检测到snFPITE的分布，但在脑中并未发现荧光信号（说明其难以逾越脑血屏障）。应用293细胞系，发现snFPITE浓度即使高达50 μg/mL时，细胞活力也没有出现明显变化。在小鼠中，静脉注射snFPITE或rtPA，相关参数也无显著差别。

四、snFPITE激活纤溶酶原与降解血纤维蛋白原存在多位点切割方式：

snFPITE与纤溶酶原可直接结合（Kd=5.47E-08 M）；snFPITE对纤溶酶原的酶切位点可多达22个。但是snFPITE激活纤溶酶原后并非产生纤溶蛋白酶，而是形成26.83kD的小型游离纤维蛋白溶解剂（Flaa），后者与纤溶酶的蛋白酶结构域类似。

对两种snFPITE（snFPITE-n1和snFPITE-n2）进行晶体结构解析，得到高分辨率（2.0和1.5Å）的三维结构（PDB：8ZVS、8ZVX）。snFPITE-n1也可直接与血纤维蛋白原结合，并可容纳血纤维蛋白原链结合的底物。

五、在沙蚕基因组中共鉴定到28条snFPITE候选序列：

利用snFPITE-n1和snFPITE-n2及转录组序列作参考，开展分子克隆，得到10条编码snFPITE的序列（snFPITE-c1~snFPITE-c10）。整合Illumina二代与PacBio三代测序技术，构建一个长约1.73Gb的全基因组图谱；共注释到45,896个蛋白编码基因。利用基因组数据，又进一步筛选到16个snFPITE候选基因。

六、从沙蚕转录组中筛选到14个snFPITE候选转录本：

   利用多种组织的转录组数据，筛选到14条全长候选转录本。其中8个基因在肠道中高表达；5个基因表达受到外源血凝块的刺激。

七、十个snFPITE重组表达蛋白得到功能验证：

   有一个snFPITE候选基因通过毕赤酵母系统、8个候选基因利用HEK293系统、snFPITE-n1通过昆虫杆状病毒系统进行重组表达，形成的有关蛋白产物都呈现出一定的纤维蛋白溶解活性，表明它们都是真正的纤溶酶基因。其中snFPITE-8和snFPITE-15能大量稳定表达，并可将大鼠血凝块完全溶解掉。

   在我国南方沿海地区（譬如福建厦门和广西北海），数百年来人们一直有将沙蚕视作海鲜美食的传统，沙蚕来源成分的生物安全性与相容性得到广泛认可。因此作为口服制剂，snFPITE具有很好的安全优势。本文也提供诸多振奋人心的证据，表明snFPITE的安全性堪比已得到确认的rtPA，具有极好的开发前景。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-58915-y

前期产业化尝试

自2011年归国创建华大海洋（公司）以来，基于自主组建的深圳市重点实验室、深圳市院士工作站和深圳市华大海洋研究院等科技创新平台，石琼教授团队长期开展基因组学支撑的海洋药物（特别是生物多肽）研发。

以沙蚕为重要原料，结合传统中药验方，与外部单位合作研制“清风健”胶囊与片剂（图3）。有关产品能有效降低服用者血液中尿酸水平，具有很好的经济发展前景。

图3 “清风健”胶囊与片剂。

委托者：（左）深圳华大海洋科技有限公司（2016年）；

      （右）深圳恒生源生物科技有限公司（2025年）。

生命与海洋科学学院

2025年4月30日